宾大团队发文：改善CAR-T治疗实体瘤的新策略，靶向PAK4重构肿瘤血管微环境丨医麦猛爆料

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2020年12月6日/医麦客新闻 eMedClub News/--嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法是近年来癌症免疫治疗最热门的领域之一，目前，全球已经有CAR-T细胞产品获批上市，用于治疗某些血液恶性肿瘤。而相对于其在血液肿瘤中的快速发展，CAR-T在实体瘤领域的应用一直难以突破现有局限，也是阻碍这一极具潜力的癌症治疗策略进一步发展的重要因素。

11月30日，宾夕法尼亚大学医学院的研究团队在Nature Cancer杂志上在线发表了一项新的研究发现，将CAR-T细胞与PAK4抑制剂药物结合使用，可使这种工程细胞穿透并攻击肿瘤，从而显著增强了小鼠的存活率。

靶向PAK4重新编程整个血管微环境

对于恶性实体瘤，其特征在于，异常的血管形成促进免疫不良的微环境的形成，并诱导对免疫治疗的抵抗；另外，肿瘤微环境中错综复杂的血管也是细胞治疗渗透和治疗实体瘤的主要障碍之一。而肿瘤内皮细胞(ECs)中促血管生成通路的激活和基因重编程可能导致血管异常，在这项研究中，宾夕法尼亚大学的研究团队基于胶质母细胞瘤(GBM)进行了相关探索。

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见也最具侵袭性的一种脑瘤，其生长非常迅速，并且可以影响任何年龄的任何人，预后极差，5年总生存率是所有人类癌症中最差的肿瘤之一；另一方面，GBM也因其显著的异常血管形成以及属于免疫上的“冷肿瘤”而使得相应的免疫疗法开发难度大。近三十年来GBM患者的临床治疗效果几乎没有改善，并且在治疗过程中容易出现对传统治疗的抵抗。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院放射肿瘤学副教授，文章的作者之一Yi Fan博士表示：“CAR-T细胞治疗对GBM患者的反应普遍很差，因为CAR-T细胞很难进入肿瘤。我们的研究表明，使用PAK4抑制剂关闭内皮细胞基因重编程可能有助于打开大门，让T细胞和工程T细胞到达肿瘤，并使发挥他们的作用。”

首先，研究小组在人类GBM来源的ECs中对500多种调节其血管活化的激酶或酶进行了kinome-wide筛选分析，结果发现p21活化激酶4 (PAK4）是基因重编程和异常血管形成的选择性调控因子，PAK4此前曾被证明是实体肿瘤生长的驱动因素。他们发现，用一种药物敲除GBM内皮细胞中的这种酶，可以恢复内皮细胞中粘附蛋白的表达，减少血管异常，并且粘附蛋白对免疫细胞的募集和刺激T细胞向肿瘤浸润很重要，从而抑制小鼠GBM生长。

值得注意的是，敲低PAK4会使内皮细胞的形态发生改变，从纺锤形转变为典型的鹅卵石形，表明血管的混乱形成较少，换句话说，它“normalized”（“正常化”）了微环境，使GBM对CAR-T细胞免疫治疗敏感。

接下来，在GBM小鼠模型中，研究人员发现抑制PAK4可减少小鼠的血管异常，改善T细胞浸润并抑制肿瘤生长。实验终止后，大约80％的PAK4基因敲除小鼠存活了至少60天，而所有野生型小鼠在植入肿瘤后40天内死亡。

另一项使用靶向EGFRvIII的CAR-T细胞和PAK4抑制剂的实验显示，与输注5天后仅接受CAR-T治疗的小鼠相比，肿瘤生长减少了近80%。值得注意的是，即使其他组的所有小鼠都在肿瘤植入后33天死亡，联合治疗组中仍有近40％的小鼠存活。

文章作者表示，靶向PAK4可能为修复肿瘤微环境提供了一个独特的机会，同时也为改善基于T细胞的实体瘤癌症免疫疗法提供了急需的机会。这一发现也支持了这样一种观点，通过抑制PAK4使血管正常化可以改善药物递送和减少缺氧现象，从而改善肿瘤对靶向治疗、放疗和化疗的反应。

最后，研究揭示了一种MEF2D / ZEB1和SLUG介导的机制，PAK4通过该机制重新编程EC转录组并下调claudin-14和VCAM-1的表达，增强血管通透性并减少T细胞对内皮的粘附。因此，靶向PAK4介导的EC可塑性可能提供一个独特的机会来重新调整血管微环境并增强癌症免疫疗法。

Fan博士说：“据我们所知，我们是第一个展示如何用PAK4抑制剂重新编程整个血管微环境并促进细胞治疗的团队。重要的是，这可能不仅局限于脑瘤，由于血管异常是几乎所有实体肿瘤的共同特征，因此它可能被用于所有类型的肿瘤，包括乳房肿瘤、胰腺肿瘤和其他肿瘤。”

结语

突破CAR-T疗法在实体瘤治疗中的局限可以说是目前该领域面临的最紧迫的挑战之一，事实上全球约90％的癌症病例是实体肿瘤，但一直以来，与血液肿瘤相比，实体瘤上缺乏选择性和高表达的表面抗原，抗原异质性，免疫抑制性微环境，以及实体瘤厚实的物理屏障等因素，使得经静脉注射的CAR-T细胞不仅难以进入肿瘤并以战胜癌症所需的数量与肿瘤结合，也难以在肿瘤病灶形成的不利微环境中生存，并有效发挥作用。

其中，肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞产生和生活的内环境，由恶性细胞，免疫成分，血管，细胞外基质和信号分子等组成。它们可以单独发挥作用，并共同影响对免疫疗法的敏感性，目前在实体瘤免疫治疗策略的探索中越来越受到研究者的关注，也逐渐成为了CAR-T等免疫疗法提高实体肿瘤治疗水平的研究焦点。

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参考资料：

1.https://medicalxpress.com/news/2020-11-door-tumor-microenvironment-car-cells.html

2.https://www.nature.com/articles/s43018-020-00147-8

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